韩欣教授团队在ACS Nano发表级联响应纳米药物缓解肿瘤乏氧实现诊疗一体化最新研究成果

M6米乐官网医学院韩欣教授团队联合南京邮电大学陆峰教授在ACS Nano (中科院一区，IF:15.8) 期刊上发表题为“Triggered Cascade-Activation Nanoplatform through Synergy for Effective Tumor Immunotherapy Guided by NIR-II Imaging” 的最新研究成果。

乏氧是实体肿瘤微环境的一大特征，乏氧与肿瘤的异常增殖、侵袭和转移、治疗抵抗高度相关，主要表现为药物渗透障碍和肿瘤免疫抑制等。如何有效缓解肿瘤乏氧抑制肿瘤发生发展是一个重要挑战。韩欣教授团队近年来开发了多种基于纳米载体的时空特异性调控的基因编辑体内给药系统，实现了近红外光精准调控基因编辑（Small, 2021；Biomaterials, 2021；Acta Pharm. Sin. B., 2023）、肿瘤微环境响应的基因编辑（Angew. Chem. Int. Ed., 2021；Acta Pharm. Sin. B. 2022；Small, 2022；Chem. Eng. J., 2024）、生物正交反应介导的基因编辑（Angew. Chem. Int. Ed., 2023），在此基础之上，该团队利用乏氧响应的基因编辑技术敲低HIF-1α并协同乏氧激活的前药替拉帕扎明（TPZ），重塑肿瘤免疫微环境，同时该纳米药物还具备NIR-II近红外二区成像能力，实现肿瘤诊疗一体化。该纳米药物具有肿瘤微环境逐级响应释放核壳结构，大大提高了基因编辑大分子药物与化疗小分子药物体内共递送的级联释放能力和生物安全性。

该研究开发了一种“三锁”多功能纳米药物载体（AA@Cas-H@HTS），依次响应肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）、透明质酸酶（HAase）和乏氧信号（Hypoxia），从而实现基因编辑大分子药物与化疗小分子前药的精准可控激活。首先合成的AA@Cas-H@HTS具有核壳结构，二氧化硅涂层的硫化银量子点（Ag₂S@SiO₂）作为载体通过偶氮键连接CRISPR-Cas9 RNP系统，形成第一层防御外壳（AA@Cas-H）；其次，利用疏水前药TPZ和亲水透明质酸（HA）偶联制备TPZ修饰的透明质酸聚合物（HT），通过自组装作用将基因编辑大分子药物封装在HT中，形成第二层防御外壳（AA@Cas-H@HT）；最后，利用二硫化物进一步交联HT形成第三层防御外壳（AA@Cas-H@HTS）。实验结果表明，HTS纳米药物载体具备良好的长血液循环能力、特异的肿瘤靶向能力以及优良的NIR-II近红外二区成像能力。通过CRISPR-Cas9介导的HIF-1α敲低和乏氧激活前药TPZ协同作用，有效抑制PD-1/PD-L1通路改善肿瘤免疫抑制性微环境，为实现个性化的肿瘤精准治疗和诊疗一体化提供了新的技术方法和策略。

韩欣教授课题组医学院青年教师纪钰和博士研究生曲苏晨（现为中药制药过程控制与智能制造技术全国重点实验室固定成员）为该论文共同第一作者，韩欣教授为该论文的责任通讯作者，M6米乐官网为第一通讯单位。该研究工作得到了国家自然科学基金项目(21975131)、江苏省自然科学基金项目(BK20210685)、江苏高校优势学科建设工程资助项目（中西医结合）、江苏省重点学科（生物学）、长三角科技创新共同体联合攻关计划项目(2023CSJZN0600)等项目资助。